Postapproval Manufacturing Changes to Biosimilar and Interchangeable Biosimilar Products Q&A FDA

De U.S. Food and Drug Administration (FDA) heeft onlangs een draft-richtlijn gepubliceerd: “Postapproval Manufacturing Changes to Biosimilar and Interchangeable Biosimilar Products: Questions and Answers.” Dit document is een stap in de goede richting bij het verbeteren van de regelgeving voor manufacturers van biosimilars. In deze post gaan we in op de belangrijkste punten, onderzoeken we de implicaties en vergelijken we deze richtlijn met de WHO-GMP en EU-GMP.

Waarom heeft de U.S. FDA deze richtlijn uitgebracht?

De motivatie van de U.S. FDA komt voort uit de wens, onder de Biosimilar User Fee Act (BsUFA), om de ontwikkeling van biosimilars te stroomlijnen, terwijl de veiligheid en kwaliteit gewaarborgd blijven. De FDA erkent de complexiteit van wijzigingen na goedkeuring, zoals aanpassingen in productieprocessen, equipment of facilities, die een aanzienlijke impact kunnen hebben op de kwaliteit, veiligheid en effectiviteit van een medicinaal product. Door deze aanbevelingen te doen, wil de FDA de eisen voor rapportage verduidelijken, onduidelijkheden vermijden en over het algemeen de regelgeving stroomlijnen.

Voorbeelden van onduidelijkheden

• Risicobeoordeling voor rapportagecategorieën De richtlijn verduidelijkt het volgende:

  • Grote wijzigingen zoals het introduceren van nieuwe productiefaciliteiten of het wijzigen van productieprocessen voor werkzame stoffen (API's), vereisen een Prior Approval Supplement (PAS).

  • Middelgrote wijzigingen zoals bepaalde aanpassingen aan procesparameters, kunnen worden gerapporteerd onder CBE-30 of CBE-0, mits voldoende vergelijkbaarheidsgegevens worden verstrekt.

  • Kleine wijzigingen zoals routinematig onderhoud aan apparatuur, kunnen worden opgenomen in zogenoemde Annual Reports.

Bij wijzigingen moeten comparability studies zich richten op de kritische kwaliteitsparameters (CQP's) die het meest worden beïnvloed. Stabiliteitstesten onder stresscondities kunnen bijvoorbeeld nodig zijn voor minimale/subtiele aanpassingen, zoals veranderingen in excipients (hulpstoffen).

Vereisten voor vergelijkbaarheidsgegevens

Voorheen was onduidelijk hoeveel "comparability data" nodig was. De draft richtlijn specificeert:

• De omvang van de gegevens moet in verhouding staan tot de potentiële impact van de wijziging.

• Bij gedeelde faciliteiten zijn uitgebreide maatregelen vereist om risico’s zoals cross contamination en productverwisselingen te beheersen.

Multiproduct manufacturing

De draft guidance biedt een aanbeveling voor het introduceren van biosimilars in gedeelde faciliteiten, inclusief:

• Gescheiden productiegebieden, strikte materiaalstromen en verbeterde identiteitstesten, vooral wanneer biosimilars en referentieproducten in dezelfde faciliteit worden geproduceerd.

Achtergrond en scope

Deze richtlijn is gericht op producten die zijn goedgekeurd onder Sectie 351(k) van de Public Health Service (PHS) Act, hieronder vallen biosimilars en uitwisselbare biosimilars. De concept guidance beschrijft welke soorten productie-aanpassingen moeten worden gerapporteerd en welke gegevens nodig zijn om aan te tonen dat dergelijke wijzigingen de kwaliteit, veiligheid en effectiviteit van het medicinale product niet aantasten.

Volgens de regelgeving (21 CFR 601.12) moeten fabrikanten deze wijzigingen indelen in een van de drie rapportage categorieën:

1. Prior Approval Supplement (PAS)

   Voor grote wijzigingen met aanzienlijke potentiële impact.

2. Changes Being Effected (CBE-30/CBE-0)

   Voor middelmatige wijzigingen die 30 dagen voor distributie aan de U.S. FDA moeten worden gemeld.

3. Jaarverslagen

   Voor kleine wijzigingen met minimale impact.

De richtlijn legt de nadruk op het uitvoeren van comparability studies om ervoor te zorgen dat producten na wijzigingen “sterk vergelijkbaar” blijven met hun referentiebiologisch product.

Wat zijn post-approval changes?

Wijzigingen na goedkeuring omvatten aanpassingen aan:

• Productieprocessen

• QC-testen

• Apparatuur of faciliteiten

• Personeel

• Etikettering

De richtlijn beschrijft de eisen voor het valideren van dergelijke wijzigingen, inclusief gegevens over kwaliteitskenmerken, analytische vergelijkbaarheid en procesvalidatie. Stabiliteitstests onder versnelde of stresscondities kunnen bijvoorbeeld nodig zijn om subtiele verschillen door productieaanpassingen te detecteren.

Vergelijking met EU-GMP en WHO-GMP

In de EU volgen wijzigingen na goedkeuring van biosimilars richtlijnen van het European Medicines Agency (EMA). De nadruk van de EMA op kwaliteitsvariaties (Type IA, IB en II) weerspiegelt de aanpak van de FDA, maar legt voor meer wijzigingscategorieën de nadruk op voorafgaande goedkeuring. De Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) heeft tevens richtlijnen voor wijzigingen na goedkeuring.

De richtlijn van de FDA sluit aan bij internationale normen, zoals ICH Q12, maar biedt extra specificiteit binnen de Amerikaanse regelgeving, met name voor uitwisselbare biosimilars.

Goedkeuringsproces na de conceptfase van de richtlijn

Momenteel bevindt deze richtlijn zich in de concept fase en staat open voor openbare opmerkingen tot begin 2025. Zodra deze is afgerond, zal deze eerdere secties in richtlijnen vervangen, waaronder de Q&A over biosimilarontwikkeling uit september 2021. Het goedkeuringsproces omvat:

1. Het indienen van opmerkingen door belanghebbenden via het Federal Register.

2. Het verwerken van feedback door de FDA en revisie van de richtlijn.

3. Publicatie van de definitieve richtlijn, die de officiële standpunten van de FDA vertegenwoordigt.

Conclusie

De concept-richtlijn van de FDA benadrukt het belang van goede planning en uitvoering voor wijzigingen na goedkeuring van biosimilars. Bij PCS zetten we onze GMP-expertise in om klanten te voorzien van de inzichten en tools die nodig zijn om deze reglementaire uitdagingen aan te gaan.

Voor meer informatie over hoe PCS uw biosimilars-ontwikkeling en productieprocessen kan ondersteunen, kunt u contact met ons opnemen.