Het uitvoeren van diepgaande onderzoeken tijdens GMP/GDP-audits

Elke auditor heeft zijn eigen auditstijl en -vaardigheden, maar er zijn twee zeer belangrijke kenmerken die een auditor nodig heeft om situaties te herkennen en te analyseren die mogelijk ongewenst zijn; verstand en intuïtie. Intellect helpt de auditor de urgentie en impact van het probleem te begrijpen; intuïtie helpt de auditor het probleem in de eerste plaats te detecteren.

Het kan zoiets eenvoudigs zijn als een ontbrekende logboekvermelding of een logboek met vermeldingen die te mooi zijn om waar te zijn. Gecontroleerde medewerkers die nerveus beginnen te lijken of plotseling geen antwoorden meer geven, zijn ook goede indicatoren. Stel dat u hebt vastgesteld dat er geen trainingsdossier beschikbaar is voor een medewerker in het laboratorium voor de HPLC-analyse die hij uitvoert, wat zou u doen? Maak gewoon de observatie; “Een medewerker van QC heeft de vereiste training voor HPLC-analyse X niet gevolgd” of gaat u wat dieper graven?

Er zijn drie basisniveaus van inspectiediepte:

• Afwezigheid controleren,
• Naleving controleren,
• Toereikendheid controleren.

Afwezigheid controleren

Het is gemakkelijk en snel om iets te zien dat ontbreekt, het is ook onbetwistbaar. Als er geen registratie is dat de operator de training heeft gevolgd, heeft hij deze niet gevolgd. Geen discussies daar.

Naleving controleren

Nu we weten dat de operator de training niet heeft gevolgd (afwezigheid), is het tijd om de naleving te controleren. Is hij de enige operator in QC die zijn/haar trainingsprogramma niet heeft gevolgd of zijn er anderen? Wat gebeurt er op andere afdelingen? Het controleren van therapietrouw is langzamer, maar maakt het mogelijk om van een enkele gebeurtenis een systemische fout te maken, waardoor de ernst van de observatie toeneemt.

Toereikendheid controleren

Inmiddels hebben we wellicht vastgesteld dat niet alleen QC verplichte GMP/GDP-trainingen overslaat, maar dat ook andere afdelingen dat doen. We hebben afwezigheid en therapietrouw aangevinkt. Dus, hoe zit het met de mensen die hun trainingsprogramma hebben gevolgd, hoe adequaat is de training?

Slapen mensen het over omdat het als saai/herhalend wordt beschouwd of misschien niet van toepassing is op hun eigenlijke activiteiten? Het controleren van de adequaatheid van het trainingsprogramma kost veel tijd, maar aangezien het een fundamentele GMP/GDP-activiteit is, zou u misschien meer tijd willen uittrekken om het trainingsprogramma te onderzoeken dan simpelweg op te merken dat de QC-operator geen training heeft gevolgd over HPLC-analyse X.

(On)perfecte systemen

Soms merk je dat op het eerste gezicht niets ontbreekt, alle logboeken correct zijn ingevuld, iedereen volgens schema is opgeleid en alle leveranciers zijn geaudit. Het kan zijn dat alle afwijkingen gesloten zijn en regulier onderhoud altijd op tijd wordt uitgevoerd. We hebben slechts één bedrijf geïnspecteerd in onze negenentwintig jaar GMP/GDP-ervaring, waar we vertrokken met nul observaties. Met die kennis in gedachten, als het te mooi lijkt om waar te zijn, is dat meestal ook zo.

Er zijn bedrijven die 99% van hun PQS (farmaceutisch kwaliteitssysteem)/QMS (kwaliteitsmanagementsysteem) op orde hebben, maar slechts 10% van hun proceskennis. Ze zullen onvermijdelijk niet slagen voor een overheidsinspectie, maar zouden ook voor uw audit moeten falen.

Er zijn in deze gevallen duidelijke waarschuwingssignalen;

• De gecontroleerde gebruikt FMEA bij risicobeoordeling, maar geen andere methode of tool,
• Onderzoekt de auditee echt Out of Trends van zijn proces?
• Voor de vijfde keer dezelfde operator op dezelfde SOP trainen,
• De auditee heeft afwijkingen/change-controls/training etc., maar geen antwoord als je vraagt wat cruciaal is in het proces van de auditee,
• Heeft mooie “flow of people”, “flow of material”, etc. (aangezien dat verplicht is), maar geen risicoanalyse beschikbaar gekoppeld aan de flows.

Wat zou u in deze gevallen observeren?

Al deze waarschuwingssignalen zouden u moeten aanzetten om dieper te graven. Het lijkt alsof alles in het QMS in orde is, maar tegen welke prijs? Onze ervaring is dat er altijd een compromis is.

Data-integriteit

Enkele van de meest voorkomende geregistreerde observaties in termen van gegevensintegriteit bij inspecties door de overheid / leveranciers zijn;

• Antidateren en postdateren van documenten (niet gelijktijdig)
• Opnemen/signeren voor anderen
• Tekenen voor de afwezige dagen
• Wissen van gegevens met mes/wisser enz.
• Herschrijven van de gegevens zonder toestemming
• Fabriceren van gegevens
• Weggooien van gegevens
• Het niet bewaren van onbewerkte gegevens
• Ongewenste resultaten (OOS, OOT) werden genegeerd en niet onderzocht
• Opnieuw testen van mislukte batches/ongeldige assay zonder rechtvaardiging/autorisatie
• Mislukte of verdachte HPLC-/steriliteitsresultaten worden overschreven
• Selectie van ‘goede gegevens’ ter compensatie/gemiddelde van mislukte batchresultaten

Al deze kwesties zouden u moeten uitnodigen om dieper te kijken of deze gevallen geïsoleerd of systemisch zijn. Het kost meer tijd dan simpelweg de afwezigheid van een stukje data te constateren, maar de algehele data-integriteit is het afgelopen jaar (en de komende jaren) een hot topic geweest bij GMP- en GDP-overheidsinspecties. Farma-organisaties die zich niet houden aan data-integriteit zullen , terecht, in de meeste gevallen een serieuze opmerking krijgen.

De ernst van uw constatering over data-integriteit zal gebaseerd moeten zijn op de oorzaak van de afwezigheid; is het een enkel geval, is het systemisch? Waarom gedragen operators zich zo? Fouten, domheden of vervalst het bedrijf gegevens?

Het classificeren van je waarnemingen vereist dus diepgaand onderzoek. Een van de beste bronnen voor de classificatie van waarnemingen komt uit de PIC/S 041-1. Het verdeelt observaties in drie categorieën; kritisch, groot en klein.

Kritieke GMP/BBP-tekortkomingen

Een tekort dat heeft geleid tot, of leidt tot een aanzienlijk risico op de productie van ofwel een product dat SCHADELIJK is voor de menselijke of veterinaire patiënt ofwel een product dat zou kunnen resulteren in een schadelijk residu in een voedselproducerend dier

Een kritieke tekortkoming doet zich ook voor wanneer wordt vastgesteld dat de fabrikant zich heeft beziggehouden met FRAUDE , VERKEERDE VOORSTELLING of VERVALSING van producten of gegevens.

Grote GMP/BBP-tekortkomingen

Geproduceerd of kan een product produceren dat niet voldoet aan de VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Geeft een GROTE afwijking van EU GMP aan;

(Binnen de EU) wat wijst op een grote afwijking van de voorwaarden van de fabricagevergunning;

Geeft aan dat er NIET VOLDOENDE PROCEDURES zijn uitgevoerd voor vrijgave van partijen of (binnen de EU) dat de Gekwalificeerde Persoon zijn wettelijke verplichtingen niet nakomt;

Combinatie van VERSCHILLENDE “KLEINE” tekortkomingen, die op zichzelf geen ernstige kunnen zijn, maar die samen een grote tekortkoming kunnen vormen.

Kleine GMP/BBP-tekortkomingen

Een tekortkoming die niet als kritiek of ernstig kan worden geclassificeerd, maar wijst op een afwijking van GMP

(Een tekortkoming kan “anders” zijn, hetzij omdat het als klein wordt beoordeeld, hetzij omdat er onvoldoende informatie is om het als groot of kritiek te classificeren).

Het is duidelijk dat de gecontroleerde niet erg blij zal zijn met een belangrijke of kritische observatie. U bent al aan het graven waar de gecontroleerde had gehoopt dat u dat niet zou doen en nu is het tijd om het slechte nieuws te brengen. Hoe presenteer je je conclusies op een manier dat de auditee ze gaat accepteren?

Bereid je altijd grondig voor, bouw je zaak op door een logisch denkproces te volgen;

• Waarom wilde u de trainingsgegevens van operators in QC onderzoeken?
• Waarom is training belangrijk in GMP/GDP? (misschien voor de hand liggend, maar misschien niet zo voor de hand liggend voor de gecontroleerde)
• Wat bracht u ertoe om te controleren of de afwezigheid van training alleen in QC was of bedrijfsbreed?
• Welke observaties hebben u ertoe gebracht de adequaatheid van het trainingsprogramma in het algemeen te controleren?
• Wat is uw algemene conclusie over de toereikendheid van de GMP/GDP-opleiding?

Beschrijf het gedrag dat je hebt waargenomen. Wat heb je eigenlijk gezien (en niet gedacht)? Dit is concreter en je voorkomt een opeenhoping van irritaties. Wees specifiek en beperk u tot de feiten Wie, wat, waar, wanneer, hoe, hoeveel en hoe vaak?

Houd rekening met de volgende feedbackregels;

• Werkt altijd van 2 kanten; geven en nemen
• Ontvanger moet ervoor openstaan; verifieer dit
• Geef (indien mogelijk) altijd eerst positieve feedback
• Geef de feedback specifiek, duidelijk en menselijk. De ontvanger moet het als advies ervaren, niet als een aanval
• Wees niet bang om je gevoelens te tonen en erover te praten
• Geef aan wat het effect is van het gedrag
• Focus ook op je toekomst, wat zou je anders willen zien?

Als u deze regels en benaderingen in gedachten houdt, is de kans veel groter dat u niet alleen uw diepgaande onderzoeken kunt uitvoeren, maar deze ook kunt presenteren. Immers, als de gecontroleerde uw conclusies niet accepteert, krijgt u een lange en vervelende discussie tussen klant en leverancier waar de patiënt misschien niet van profiteert. We voeren immers audits uit om ervoor te zorgen dat onze medicijnen veilig worden vervaardigd en gedistribueerd, met de juiste werkzaamheid en in de juiste hoeveelheden. Niet om een punt te bewijzen. Neem altijd een op risico gebaseerde beslissing om verder te onderzoeken op basis van het risico voor de patiënt.

Auditor opleiding

De audit is een van de belangrijkste instrumenten geworden om de bekwaamheid en naleving van farmaceutische leveranciers en aannemers te beoordelen. Regelgevende eisen, de toenemende uitbesteding van allerlei (productie)activiteiten en de globalisering van de toeleveringsketen hebben ertoe geleid dat er in alle delen van de wereld steeds meer audits worden uitgevoerd.

Bij elke audit is de echte uitdaging om tot een grondige en waarheidsgetrouwe beoordeling van de gecontroleerde onderneming te komen – ondanks alle opzettelijke en onopzettelijke moeilijkheden waarmee de auditor wordt geconfronteerd. Ook wanneer afwijkingen worden geconstateerd, moeten deze zodanig worden gewogen, geformuleerd en gecommuniceerd dat de gecontroleerde geneigd is de feitelijke problemen op te lossen.

PCS heeft een 2-daagse training ontwikkeld om de aanwezigen meer kennis en inzicht te geven in de fijne kneepjes van auditing. Tijdens de training zullen lezingen door zeer ervaren auditors/trainers, casestudy’s en discussiefora de aanwezigen de gelegenheid bieden om hun ervaringen te delen en de uitdagingen te bespreken die zij ervaren bij het uitvoeren van audits. Deze training is bedoeld om elke auditor meer tools en tricks aan te reiken om tot een grondige beoordeling van de gecontroleerde onderneming te komen.