Download our course program for 2024!

De oorsprong van robuuste farmaceutische kwaliteit: verontreinigde infuusvloeistoffen

De oorsprong van robuuste farmaceutische kwaliteit: verontreinigde infuusvloeistoffen

De oorsprong van robuuste farmaceutische kwaliteit: verontreinigde infuusvloeistoffen

Infuusvloeistoffen zijn steriele oplossingen in water, bedoeld voor injectie door middel van langzame druppeling rechtstreeks in een ader. De productie van infuusvloeistoffen op industriële schaal is een eenvoudig proces. De eerste vereiste is de bereiding van een zo schoon mogelijke vloeistof.

Wat er gebeurt als deze eerste vereiste wordt geschonden, wordt geïllustreerd door het “Clothier Report”. Dit rapport werd in maart 1972 opgesteld in opdracht van de minister van Sociale Zaken van het Verenigd Koninkrijk. Het rapport is vernoemd naar de voorzitter; CM Kledingmaker.

Inhoudsopgave

Productie van infuusvloeistoffen

Het proces

Ten tijde van het incident was de methode om schone (schoon in de zin van zeer weinig bacteriën bevattende) vloeistoffen te produceren algemeen bekend.

De vloeistoffen worden in containers gevuld en door hitte gesteriliseerd.

De standaardprocedure is om de vloeistof gedurende 30 minuten op 115 graden Celsius te houden, wat voldoende wordt geacht om alle vegetatieve vormen van bacteriën te doden. Het sterilisatieproces wordt uitgevoerd in een autoclaaf. In deze autoclaven worden gesloten containers met infusievloeistof blootgesteld aan stoom onder druk. Om met stoom temperaturen van meer dan 100 graden Celsius te bereiken is verhoogde druk nodig.

De autoclaaf

Om bevredigende sterilisatie te garanderen, moeten autoclaven zo worden gebruikt dat de inhoud van alle containers in een lading gedurende de juiste tijd op de juiste temperatuur wordt gehouden. De temperatuur van de stoom die de autoclaaf binnenkomt, kan verschillen van de temperatuur van de lading: de temperatuur van de lading en de tijd dat deze wordt vastgehouden, zijn waar het om gaat.

Er is een vertraging tussen de eerste inlaat van stoom en het bereiken van de juiste temperatuur door de gehele lading. Tijdens deze vertraging wordt de lucht naar beneden en uit de autoclaaf verplaatst. Totdat deze verplaatsing is voltooid, heeft het resulterende lucht-stoommengsel in de autoclaaf een lagere temperatuur dan die van de stoom.

De timing van de sterilisatieperiode mag niet beginnen voordat de jongenperiode is voltooid. De lad-periode is de periode totdat alle lucht is verdreven en de autoclaaf alleen stoom en de te steriliseren lading bevat.

Bewaking van de temperatuur in de autoclaaf

Om sterilisatie te garanderen, moet de temperatuur in de autoclaaf worden gecontroleerd. Dit werd gewoonlijk gedaan door de temperatuur van de stoom in de autoclaaf te observeren, niet de temperatuur van de lading. Bij deze methode is het essentieel dat de temperatuurrecorder de temperatuur van de stoom in het koelste gedeelte van de autoclaaf weergeeft.

In de meeste autoclaven is dit de condensafvoer. Dit is de plaats waar de sensor van de temperatuurrecorder moet worden geplaatst. Er moeten regelmatig controles worden uitgevoerd om de relatie tussen de geregistreerde temperatuur in de afvoer en de laadtemperatuur te verifiëren.

Onder perfecte omstandigheden zullen de twee temperaturen hetzelfde zijn. Elk significant verschil duidt op een fout.

Het incident

Op 6 april 1972 werd in de fabriek van Evans Medical een batch van 5% dextrose-infusievloeistof (Dextrose Injection BP) geproduceerd zonder adequate sterilisatie vanwege onderverwerking in een autoclaaf. Als gevolg hiervan bevatte ongeveer een derde van de flessen levende bacteriën die in de fabriek aan detectie ontsnapten. Ondanks een record van gebrekkige verwerking werd de partij vrijgegeven voor verkoop.

Tijdens het interval tussen productie, verkoop en gebruik vermenigvuldigden de resterende bacteriën zich, wat een gevaarlijke mate van besmetting veroorzaakte,

De partij besmet product werd uitgedeeld aan groothandelaren, een deel ervan bereikte het Plymouth General Hospital op 24 februari 1972 en 1 maart 1972. De levering omvatte zowel steriele als besmette flessen in de verhouding van ongeveer 2:1. Sommige van de besmette flessen werden gebruikt bij de behandeling van patiënten, ondanks alle normale voorzorgsmaatregelen van het ziekenhuispersoneel.

Als gevolg van een opeenvolging van ongewenste reacties bij patiënten in het ziekenhuis tussen 1 maart en 3 maart 1972, kwamen flessen van de partij onder verdenking en werden ze onderworpen aan bacteriologisch onderzoek. Op 4 maart werd bevestigd dat de flessen besmet waren.

De verontreinigde partij

De betreffende besmette partij; D1992/C werd geproduceerd door de Transfusion Unit van Evans Medical en bestond uit twee delen;

  1. Oplossing maken, vullen en autoclaveren,
  2. Onderzoek en verpakking.

De autoclaafsectie bevatte zes autoclaven, elk uitgerust met een registratiethermometer met een sensor in de condensaatafvoer. Elke autoclaaf is ook uitgerust met een manometer en een thermometer met wijzerplaat, beide voelbaar vanaf de bovenkant van de autoclaaf, bij – of nabij – de stoominlaatpijp.

Aan de onderzoekscommissie is bewijs geleverd dat de wijzerplaatthermometers bij een eerdere werkwijze zijn gebruikt. Ze waren niet bedoeld om te worden gebruikt in verband met processtroom sinds ongeveer 1966 – de Evans Medical SOP’s op het autoclaafgedeelte geproduceerd in 1967 verwijzen er niet naar.

De sterilisatiemethode die door Evans Medical wordt gebruikt, volgt die beschreven in Productie van infusievloeistoffen hierboven; de bedrijfsinstructies van Evans Medical voor autoclaven zijn als uittreksel weergegeven onder deze paragraaf.

  1. Laad de autoclaaf,
  2. Sluit de deur en draai de handgrepen stevig vast,
  3. Sluit de condensafvoerklep,
  4. Controleer of alle andere kleppen gesloten zijn,
  5. Open de vacuümklep,
  6. Wanneer het vacuüm, zoals geregistreerd door de gecombineerde Vac./drukmeter 15″ Hg bereikt, sluit u de vacuümklep,
  7. Open de hoofdstoomklep,
  8. Wanneer de druk in de autoclaaf net boven de atmosferische druk begint te stijgen, open dan de condensafvoerklep,
  9. Wanneer de condensaatafvoertemperatuur 240 ° F bereikt.
    (ongeveer 115°C) zoals geregistreerd door de temperatuurgrafiek, sluit u de condensafvoerklep en markeert u de grafiek op het punt waar de temperatuur 240°F bereikte (begin van de cyclus). De manometer zou nu 10 psi moeten aangeven
  10. Controleer na de juiste sterilisatietijd of de
    temperatuur is tijdens de cyclus niet op de kaart gedaald. (Als het is gevallen, meld dit dan aan de afdelingsmanager voor actie.),
  11. Kraak de condensafvoerklep een beetje. Verlaag de druk geleidelijk gedurende 5 minuten,
  12. Als de druk laag is, opent u de ontluchtingsklep van de leiding,
  13. Nadat u zich ervan heeft vergewist dat de autoclaaf niet meer onder druk staat, maakt u de handgrepen los om de deur iets open te breken,
  14. Open de deur geleidelijk door de handgrepen verder los te draaien,
    over een periode van 20 minuten,
  15. Open de deur volledig,
  16. Maak na 10 minuten de kooien leeg met een gelaatsscherm, een rubberen schort en beschermende handschoenen.

Defecte temperatuurrecorders?

Temperatuur verandert

Uit het bewijsmateriaal van het bedienend personeel van de autoclaaf, de heer Anthony Drummond, een autoclaafoperator, de heer Peter Murphy, de verantwoordelijke, en de heer George Sefton, de supervisor, lijkt het duidelijk dat de autoclaaffabriek al enige tijd problemen had. april 1971. Dit probleem bleek uit het feit dat de temperatuurrecorders ofwel een temperatuur onder 240° F (gewoonlijk 230° F, of iets meer) lieten zien, of geen temperatuurstijging aangaven.

Autoclaaf 4

Het bewijs van de heer Drummond was dat de temperatuurrecorder voor autoclaaf nummer 4 de meest lastige was en dat de fout die hij vertoonde was dat hij soms niet registreerde in de zin dat de pen niet van de basislijn bewoog.

Telkens meldde hij dit aan een van zijn supervisors, die ofwel de instrumenttechnicus ofwel de ingenieur erbij haalde. Na inspectie zou autoclaveren doorgaan. De heer Drummond herinnerde zich dat de recorder na deze aandacht meestal weer zou werken.

Autoclaaf 6

Meneer Murphy gaf het bewijs dat autoclaaf nummer 6 het had
kreeg zoveel problemen dat de temperatuurrecorder soms temperaturen aangaf van minder dan 240 ° F, zelfs tot 230 ° F, aan het begin van een cyclus.

Wanneer dit gebeurde, was het de gewoonte om te controleren of de condenspot werkte en of de druk correct was, en als dat het geval was, om de sterilisatiecyclus voort te zetten.

Er moet worden vermeld dat de heer Murphy heeft verklaard dat hij niet op de hoogte was van gevallen waarin temperatuurrecorders geen stijging van de temperatuur boven de basislijn hadden laten zien.

De commissie meent dat hij zich op dit punt heeft vergist; het bewijs van alle anderen in de ‘Iransfusion Unit die zich bezighielden met de werking van autoclaven was dat er een aantal keren was dat de temperatuurrecorder van autoclaaf nummer 4 geen stijging van de temperatuur boven de basislijn aangaf.

Het moet de temperatuurrecorder zijn

De heer Sefton heeft verklaard dat er vanaf ongeveer december 1970 problemen waren met de temperatuurrecorders van
autoclaven nummer 4, 5 en 6, soms laten de recorders een iets lage temperatuur zien, soms helemaal geen temperatuurstijging.

Bij deze gelegenheden zouden de heer Coles, de ingenieur en de heer Carter, de instrumenttechnicus worden gebeld, en bij de meeste gelegenheden waarbij hij kwam, zou de heer Carter adviseren dat
de recorder was kapot. Meneer Sefton vergewiste zich er dan van dat de autoclaaf goed werkte, door te controleren of de stoomafvoer en condenspot correct werkten, en ging verder met de sterilisatiecyclus, voornamelijk vertrouwend op het bereiken van de juiste druk.

Vervanging van de temperatuurrecorders

De heer Brian Devonport, de manager van de transfusie-eenheid, gaf aan dat de temperatuurrecorders in december 1970 een aantal keren problemen hadden gegeven.

Omstreeks december 1970, na overleg met de heer Carter, de instrumenttechnicus,

Dhr. Devonport voegde een late manuscripttoevoeging toe aan de kapitaalschattingen voor de Transfusie-eenheid voor het jaar 1971-1972, waarbij hij in feite verzocht om vervanging van alle zes temperatuurrecorders, maar om de een of andere reden werd aan dit verzoek geen gevolg gegeven.

Later in dit artikel zal op dit punt nog eens worden teruggekomen.

Verder met productie
Hoewel hij geen uitleg kon geven over hoe de gewoonte ontstond om autoclaven te bedienen terwijl de temperatuurrecorder niet werkte of in ieder geval niet leek te werken, aanvaardde de heer Devonport als bewijs zijn verantwoordelijkheid ervoor.

Improvisatie

Hier moet worden vermeld dat het bewijs van de heer Carter was dat hij zich geen enkele gebeurtenis kon herinneren in de periode vanaf de herfst van 1970 totdat hij op 6 april 1971 een verzoek ontving waarop hij naar de Transfusie-eenheid was geroepen om te kijken naar de blokfluiten.

De commissie is van mening dat zijn geheugen op dit punt tekort schiet, en is tevreden dat de temperatuurrecorders voor het personeel van de transfusie-eenheid vrij frequent aandacht leken te behoeven.

We komen er zelf wel uit
Zeker, het personeel ging geloven dat de recorders onbetrouwbaar waren en stelden daarom hun eigen procedure vast.

De onderhoudsboekjes

Aan de commissie werden verslagen over het onderhoud van de autoclaven overgelegd.

Deze vertoonden een eerste uitbarsting van activiteit na de herziening van de onderhoudsadministratie in 1967, maar het systeem raakte al snel in onbruik. In het najaar van 1969 waren er vrijwel geen aantekeningen meer in de administratie en als indicatie van de toestand van de plant waren de administratie vrijwel nutteloos.

Hier moet worden vermeld dat een controle van de temperatuurregistratiekaarten, uitgevoerd nadat dit besmettingsincident aan het licht was gekomen, aantoonde dat in de periode tussen mei 1970 en september 1971 ongeveer 70 keer subpartijen producten waren geproduceerd waarvan de temperatuur recorder grafiek vertoonde een ontoereikende cyclus, over het algemeen geen stijging van de temperatuur, of een temperatuur onder de noodzakelijke 240 ° F.

Het is nu niet mogelijk om te zeggen of de sterilisatie bij deze gelegenheden onvoldoende was, maar het lijkt waarschijnlijk dat dit het geval was voor ten minste enkele van de subpartijen.

Vanuit het standpunt van de commissie met betrekking tot haar taakomschrijving is het belang van deze dossiers dat ze bevestigen dat er een ongeoorloofde procedure voor het bedienen van autoclaven tot stand is gekomen.

De verwerking van deelpartij D 1192C

Op 6 april 1971 werd een batch 5% dextrose-infuusvloeistof met nummer D1192, in totaal iets meer dan 4.000 flessen, verwerkt in de autoclaven van de Transfusie-eenheid.

Zoals gebruikelijk werd de batch opgedeeld in zes deelbatches, die elk een achtervoegsel A t/m F kregen, afhankelijk van de autoclaaf waarin ze verwerkt moesten worden. De volgorde van opstarten van de autoclaven was 6, 5, 4 enz., en subbatch C 6 werd in autoclaaf nummer 4 geplaatst.

Het aantal flessen dat de deelpartij vormde was 612; deze werden in twee kooien geladen, die elk drie niveaus hadden.

Op deze dag waren zowel de supervisor van de afdeling voor het maken van oplossingen, het vullen en autoclaveren van de transfusie-eenheid, de heer Sefton, als de verantwoordelijke, de heer Murphy, om verschillende redenen afwezig. De heer Devonport, de afdelingsmanager, stond er dus alleen voor wat betreft het toezicht op het werk van deze sectie, inclusief de bediening van de autoclaven. De autoclaafoperator die op deze dag aan het werk was, was meneer Drummond.

Het bewijs van de heer Drummond was dat hij op deze dag begon met de opeenvolging van bewerkingen die nodig waren op autoclaaf nummer 4, maar ontdekte dat nadat de toevoer van stoom naar de autoclaaf was begonnen, de temperatuurrecorder niet de verwachte stijging aangaf.
qua temperatuur.

Flacon van de verontreinigde batch: Dextrose Injection BP van subbatch D1192/C
Alweer een recorderstoring?

Dhr. Drummond rapporteerde dit aan dhr. Devonport en het lijkt duidelijk dat beiden aannamen dat dit weer een geval van recorderstoring was.

Achteraf kan worden gesteld dat de waarschijnlijkheid bijna zeker is dat de recorder functioneerde en correct aangaf dat er geen stijging van de temperatuur in de condensaatafvoer was. Het autoclaveren werd echter voortgezet volgens de procedure die was ingeburgerd op basis van de thermometer met wijzerplaat die een temperatuur van 240 ° F aangaf en de manometer die een druk van 10 lb aangaf. per vierkante inch boven atmosferische druk, waarbij de indicatie van de recorder wordt genegeerd.

Tijdens de openbare hoorzittingen heeft de raadsman van Evans Medical erop gewezen dat de door Evans Medical opgestelde bedieningsinstructies voor autoclaveren niet waren gevolgd. Er werd met name gezegd dat, als de instructies waren gevolgd, de verwerking niet had kunnen worden voortgezet, aangezien ze vereisten dat het temperatuurspoor voor het begin van de cyclus werd gemarkeerd op het punt waar het 240 ° F bereikte.

Uit ander bewijsmateriaal dat aan de commissie werd verstrekt, bleek echter dat het bedienend personeel had vastgesteld dat twee andere instructies – nummer 8 en nummer 9 – moesten worden geïnterpreteerd om tot een bevredigend resultaat te komen.

De positionering van de manometer was zodanig dat het volgen van instructie nummer 8 kon leiden tot het inbrengen van lucht in de autoclaaf omdat deze een positieve druk (boven atmosferisch) aangaf terwijl er nog een onderdruk bestond. Zo werd het de gewoonte om de stoom met tussenpozen af te sluiten en vervolgens de druk af te lezen alvorens verder te gaan met stomen, indien nodig, om er zeker van te zijn dat er een lichte overdruk was voordat de condensaatafvoerklep werd geopend.

Voor zover het instructie nummer 9 betreft, is er bewijs geleverd dat het nodig was om de condensafvoerklep te sluiten wanneer de temperatuur ongeveer 220°F had bereikt, anders zou de autoclaaf de vereiste 240°F niet bereiken.

Het bedienend personeel wist dus dat de gebruiksaanwijzing in twee opzichten niet als verplicht kon worden beschouwd. Wat het gebruik van de temperatuurrecorder betreft, beschikte het personeel over een thermometer met wijzerplaat waarvan was vastgesteld dat deze dezelfde temperatuur aangaf als de thermometer die de opname registreerde als alles correct functioneerde.

In feite zei de heer Drummond als bewijs dat hem was opgedragen de wijzerplaatthermometer te gebruiken voor het geval de recorder niet zou werken. Het is waar dat in de gebruiksaanwijzing niet stond dat deze wijzerplaatthermometer kon worden gebruikt; het is ook waar dat in de instructies niet stond dat de wijzerplaatthermometer niet mag worden gebruikt. De commissie vindt het moeilijk om het bedienend personeel te bekritiseren voor het gebruik van de wijzerplaatthermometer in hun streven om de productie voort te zetten, terwijl er geen duidelijke instructie was om het tegendeel te beweren.

De productie gaat door

De verwerking van subbatch D1192C ging daarom door met gebruik van de wijzerplaatthermometer en manometer, en voor zover het betrokken personeel zich kon herinneren, verliep alles normaal.

In werkelijkheid was alles verre van goed; later werd aangetoond dat van de flessen die uit subbatch D1192C werden teruggevonden, ongeveer een derde besmet was en op basis van dit bewijs kon worden aangenomen dat ze niet waren gesteriliseerd. De rest was steriel.

Er werden verschillende theorieën naar voren gebracht hoe dit tot stand kwam, bijvoorbeeld dat er tijdens de verwerking abusievelijk lucht kon zijn binnengelaten, of dat er tot een behoorlijke diepte water in de bodem van de autoclaaf aanwezig zou kunnen zijn. Maar de enige theorie die volledig in overeenstemming was met de vastgestelde feiten, was dat er een luchtlaag aanwezig was op de bodem van de autoclaaf die de onderste van de drie lagen flessen omhulde, waardoor ze thermisch werden geïsoleerd van de stoom in het bovenste deel van de autoclaaf. Dit wordt geïllustreerd in onderstaande afbeelding:

Diagram showing the autoclave cross-section, with the sub-batch of infusion fluid in the autoclave, the bottom of which being covered with an air blanket.
Diagram met subbatch D1192C in de autoclaaf. In het blauw zijn de infuusflessen afgebeeld, in het rood is de luchtdeken afgebeeld. Afkorting TR staat voor Temperatuurregistratie, afkorting T = thermokoppel, afkorting P = manometer.

Autoclaaf experimenten

Na de ontdekking van de besmetting in maart 1972, voerden inspecteurs van het ministerie van Volksgezondheid en Sociale Zekerheid een onderzoek uit naar de transfusie-eenheid van Evans Medical, en een van hen, de heer George Wilkinson, voerde een reeks experimenten uit met de autoclaven in een poging om omstandigheden te reproduceren waarin bacteriën in flessen op de bodem van de autoclaaf konden overleven en toch niet in de rest tijdens de werking van een sterilisatiecyclus.

Dit resultaat werd alleen gereproduceerd wanneer tegelijkertijd aan twee voorwaarden werd voldaan:

Voorwaarde 1
De afvoer van de sterilisatiekamer is verstopt
Voorwaarde 2
Er wordt geen gebruik gemaakt van de vacuümleiding om gedeeltelijk lucht te verwijderen voordat stoom in de kamer wordt toegelaten

Onder deze omstandigheden vertoonde de door de registratiethermometer geproduceerde kaart een opvallende gelijkenis met die welke als bewijsmateriaal met betrekking tot subbatch D1192C werd geproduceerd; de flessen in het bovenste deel van de autoclaaf bereikten de juiste temperatuur (240° F.) terwijl flessen in de onderste laag tijdens de cyclus een temperatuur van 118° F. niet overschreden.

Het laden van de flessen in de autoclaaf in drie lagen, de experimenten uitgevoerd door dhr. Wilkinson en de resultaten van de laboratoriumonderzoeken samen zijn voldoende om de commissie ervan te overtuigen dat ongeveer een derde van subbatch D1192C de sterilisatietemperatuur en dat dit defect werd veroorzaakt door het vasthouden van lucht in de autoclaaf tijdens de sterilisatiecyclus.

Een verstopte afvoer

De experimenten van dhr. Wilkinson toonden aan dat om het resultaat van het niet steriliseren in de onderste laag van de autoclaaf te reproduceren, de afvoer van de sterilisatiekamer moest worden geblokkeerd en er geen gebruik moest worden gemaakt van vacuüm om gedeeltelijk lucht te verwijderen aan het begin van de verwerking.

Er werd bewijs geleverd dat gebroken glas of ander vuil zich gewoonlijk op de bodem van autoclaven verzamelt en dat hij tijdens het bezoek van dhr. werd toen nog niet vaak genoeg uitgevoerd.

De onderhoudsgegevens van de autoclaaffabriek zijn onvoldoende om aan te geven of er al dan niet regelmatig puin uit autoclaven werd geruimd, maar kopieën van werkorders (aanvragen voor onderhouds- of reparatiewerkzaamheden) die aan de commissie zijn voorgelegd met betrekking tot de periode rond 6 april 1971 voor autoclaafnummer 4 geven een sterke indicatie dat er op dat moment problemen waren, naar alle waarschijnlijkheid verband houdend met blokkades. Zo was er op 1 april een verzoek om de sifon te controleren -dit zou de condenspot onder in de autoclaaf zijn – op 5 april een verzoek om de instrumenten te controleren en op 7 april een verzoek om een vervangend exemplaar te leveren sonde “alvorens de huidige defecte te verwijderen voor service” ( dit is de sensor voor de registrerende thermometer).

Vacuüm niet gebruikt

Er kan nu geen zekerheid meer zijn dat vacuüm werd gebruikt, zoals vereist door de gebruiksaanwijzing, voor de verwerking van subbatch D1192C – de autoclaafoperator herinnerde zich dat alles normaal verliep.

Maar als er geen andere verklaring is, kan het zijn dat het niet bereiken van de sterilisatietemperatuur van een deel van de subbatch waarschijnlijk is veroorzaakt doordat het vacuüm niet of niet goed is gebruikt.

Eerder in dit rapport is vermeld dat de standaardvereiste voor sterilisatie is dat de vloeistof gedurende een periode van 30 minuten op 240 °F moet worden gehouden. De gebruiksaanwijzing van Evans Medical voorzag in het gedurende 40 minuten vasthouden van de noodzakelijke temperatuur om een veiligheidsmarge te bieden.

Er zijn aanwijzingen dat de verwerkingscyclus voor subbatch D1192C minder dan 40 minuten duurde, maar het bewijs is onvoldoende om vast te stellen of het minimum van 30 minuten bij de vereiste temperatuur al dan niet werd bereikt voor flessen in de twee bovenste lagen van de fles. de autoclaaf. Echter, in het licht van het feit dat tweederde van de flessen van de teruggevonden subpartij bij laboratoriumonderzoek steriel bleek te zijn, concludeerde de commissie dat voor de twee bovenste lagen een bevredigende cyclus moet zijn bereikt.

Het incident uit 1966

In 1966 bleken infuusvloeistoffen die in de transfusie-eenheid van Evans Medical waren vervaardigd, besmet te zijn. De oorzaak van die besmetting hield op geen enkele wijze verband met het voorval dat onderwerp was van dit onderzoek en de commissie achtte het niet tot haar taak om het voorval uit 1966 te onderzoeken. De relevantie van de gebeurtenissen van 1966 voor het huidige onderzoek is dat het eerdere incident leidde tot een onderzoek van de transfusie-eenheid door de staf van Evans Medical en ook door inspecteurs van het (toenmalige) ministerie van Volksgezondheid. Deze onderzoeken hebben geresulteerd in een ingrijpende reorganisatie van de Transfusie-eenheid, de ontwikkeling van de huidige gebruiksaanwijzing autoclaaf en een aantal aanbevelingen van de inspecteurs van het ministerie.

Bovendien, en dat is het allerbelangrijkste, werd overeenstemming bereikt tussen het management van Evans Medical en de inspecteurs van het ministerie van Volksgezondheid over de rol van kwaliteitscontrole bij het beheer van de productie van infuusvloeistoffen.

Verslechterende apparatuur

Het lijdt geen twijfel dat de meeste aanbevelingen van de inspecteurs van het ministerie werden opgevolgd. Een die niet de aandacht kreeg die het verdiende, was dat er regelmatig gecontroleerd moest worden om de temperatuur in de flessen van de lading in de autoclaaf te bepalen en de relatie tussen deze temperaturen en de temperatuur van de condensafvoer. In 1966 en 1967 werden controles uitgevoerd om de gebruiksaanwijzing te bewijzen, maar na 1967 werden er zeer weinig controles uitgevoerd. Uit wat tijdens het onderzoek aan het licht kwam, leek het waarschijnlijk dat de apparatuur zodanig was aangetast dat het gebruik ervan voor dergelijke tests onmogelijk was.

Door inspecteurs van het ministerie van Volksgezondheid en Sociale Zekerheid werd aan de commissie bewijs geleverd dat er in 1966 een mondelinge aanbeveling was gedaan om de wijzerplaatthermometers zo te verplaatsen dat ze uit de afvoer van de autoclaaf konden voelen, maar getuigen van Evans Medical konden zich niet herinneren dat dergelijke er werd een aanbeveling gedaan.

Het lijdt geen twijfel dat de inspecteurs van het ministerie de indruk kregen dat hun aanbeveling om de afdeling kwaliteitscontrole aan te moedigen om alle bevoegdheden op zich te nemen in relevante zaken met betrekking tot de transfusie-eenheid, was aanvaard en in werking gesteld.

De "Oranje Gids"

Tijdens de hoorzitting werd een aantal keer verwezen naar de “Orange Guide”, een boekje met de titel “Guide to Good Pharmaceutical Manufacturing Practice”, uitgegeven door HMSO voor de ministeries van Volksgezondheid en Landbouw in 1971.

Deze is opgesteld in samenwerking met de industrie en bestaat uit een verzameling principes van bekende en geaccepteerde goede praktijken en gedetailleerde richtlijnen op basis van deze principes. Een van de principes gaat over kwaliteitscontrole en geeft aan dat er in een productieorganisatie een aparte afdeling moet zijn die verantwoordelijk is voor het testen van grondstoffen, tussen- en eindproducten, het vrijgeven ervan voor verdere verwerking of voor verkoop, en ook voor het goedkeuren van methoden en hun periodieke beoordeling.

Als bewijs was Dr. Smith, de algemeen directeur van Evans Medical, het ermee eens dat het bedrijf in 1970 een concept voor de “Orange Guide” beschikbaar had en dat hij de daarin opgenomen richtlijnen accepteerde en ermee instemde. Verder had hij instructies gegeven aan de hoofdanalist van het bedrijf (die kan worden beschouwd als het hoofd van “Quality Control” bij Evans Medical) om alles te doen wat nodig was om de Gids te implementeren. Zoals in de volgende sectie zal worden aangetoond, week het management van Evans Medical in feite af van het bekende principe van kwaliteitscontrole met betrekking tot de productie van infuusvloeistoffen in essentiële opzichten, zelfs met kennis van de aanbevelingen van de inspecteurs van het ministerie die waren gedaan na het incident in 1966.

Opruiming voor verkoop van deelpartij D 1192C

De praktijk van Evans Medical voor infusievloeistoffen werd gevolgd met betrekking tot de goedkeuring voor verkoop van subpartij D1192C. Monsterflessen van de subbatch werden door laboratoriumpersoneel genomen voor chemische testen en door productiepersoneel voor verzending naar het biologische controlelaboratorium (onderdeel van het domein van de hoofdanalist) voor steriliteits- en pyrogeentesten.

Informatie waaruit bleek dat de testresultaten bevredigend waren, werd naar de heer Devonport, de manager van de transfusie-eenheid, gestuurd en hij tekende de vrijgave voor verkoop. Elke fles van de subbatch werd onderzocht door getrainde operators voordat deze naar de winkel voor gereed product werd gestuurd. De temperatuurrecorderkaart met betrekking tot de subbatch is gearchiveerd door de heer Devonport.

Een foutieve procedure

Deze procedure was in meerdere opzichten gebrekkig. De voornaamste fout lag in de praktijk om de beslissing om een partij vrij te geven voor verkoop in handen te leggen van productiepersoneel in plaats van kwaliteitscontrolepersoneel, zoals aangegeven door de “Oranje Gids”.

Een noodzakelijk onderdeel van de informatie waarover het kwaliteitscontrolepersoneel een beslissing over vrijgave zou nemen, zou de temperatuurrecorderkaart zijn, en in de praktijk verliet dit essentiële document de productieafdeling niet en werd het niet gezien door iemand buiten de productieafdeling. Als de beslissing over het vrijgeven van de batch in de provincie van kwaliteitscontrole was geweest, lijkt het zeker dat alle test- en productiegegevens (inclusief de recorderkaart) samen zouden zijn onderzocht voordat de beslissing werd genomen.

De commissie acht het zeker dat een onafhankelijk kwaliteitscontroleonderzoek van de gegevens van een partij waarvoor geen bewijs was van een bevredigende sterilisatiecyclus zou hebben geleid tot een besluit om de partij niet voor verkoop vrij te geven.

Een tweede ernstige fout lag in de selectie van monsters voor steriliteits- en pyrogeentesten. In tegenstelling tot de monsters voor chemische testen, werden deze monsters geselecteerd door productiemedewerkers.

Het is niet duidelijk of er ooit instructies zijn gegeven aan het productiepersoneel over de wijze van bemonstering, maar schriftelijke instructies ontbraken in ieder geval. Bij gebrek aan duidelijke aanwijzingen van de kwaliteitscontrole werden in de praktijk door het productiepersoneel alleen monsters uit de bovenste laag van elke kooi geselecteerd, ongetwijfeld omdat dit de makkelijkste weg was.

De commissie is van mening dat in subbatch D1192C-flessen in de twee bovenste lagen van de kooien steriel waren en die in de onderste laag niet steriel.

Het kan nu niet worden vastgesteld of een bemonsteringstechniek waarbij monsters uit de onderste laag in elke kooi zouden worden genomen, zou hebben aangetoond dat de sterilisatie in een deel van subbatch D1192C was mislukt, maar met zekerheid kan worden gezegd dat de bemonsteringsmethode die door de productie is gebruikt Het personeel maakte het onmogelijk voor de steriliteitstesten om een dergelijk defect op te sporen dat, zoals de commissie oordeelt, alleen de onderste laag flessen aantastte.

Directie bij Evans Medical

Bewijsmateriaal dat aan de commissie werd verstrekt, bracht een aantal tekortkomingen aan het licht in het management van Evans Medical op verschillende niveaus en in verschillende kwartalen. Van elk van deze tekortkomingen zou kunnen worden gezegd dat het een mogelijke oorzaak van de ramp was, maar naar de mening van de commissie waren ze niet even belangrijk of verdienden ze evenmin een veroordeling.

Er was duidelijk sprake van een verzuim van de autoclaafoperator om de bedieningsinstructies op te volgen. De commissie is van mening dat er geen echte verantwoordelijkheid bij hem ligt; het was aan zijn supervisors om te controleren of de bedieningsinstructies werden uitgevoerd.

Meneer Devonport, de manager van de transfusie-eenheid, moet een deel van de verantwoordelijkheid op zich nemen voor de vervaardiging van de defecte partij.

Hij is gediplomeerd apotheker en zijn opleiding voor deze kwalificatie omvatte de theorie van sterilisatie door middel van autoclaven.

Ondanks zijn theoretische kennis stelde hij een volstrekt ontoereikende procedure vast of liet hij zich vestigen voor het bedienen van de autoclaven onder zijn bevel.

Hij nam niet de voor de hand liggende managementstap om de acties van zijn bedienend personeel te controleren, omdat hij de neiging had te veel te vertrouwen op hun supervisor, meneer Sefton.

Het is duidelijk dat hij van mening was dat de apparatuur defect was en dat hij dit onder de aandacht had gebracht van de technische afdeling en van zijn superieur, de heer John Smart, de productiemanager, maar de commissie is van mening dat, gezien het klaarblijkelijke falen van een vitale deel uitmaakte van de autoclaafapparatuur, miste de actie van meneer Devonport de nodige kracht.

Het moet echter gezegd worden dat zijn achtergrond voordat hij bij Evans Medical kwam geen praktische kennis van de werking van autoclaven omvatte en dat zijn opleiding voor de functie van manager van de transfusie-eenheid volkomen ontoereikend was, blijkbaar bestaande uit twee weken samenwerken met zijn voorganger. of zo; Eenmaal op de post lijkt hij te zijn achtergelaten om te zinken of te zwemmen, zonder enige moeite van zijn superieuren om te ontdekken of hij in staat was om de hem toegewezen functies uit te voeren, of om te controleren hoe hij ze vervulde.

Er kan geen kritiek op hem worden geuit voor zijn rol bij de selectie van monsters voor steriliteitstesten of bij het vrijgeven van deelpartijen voor de verkoop; in beide zaken deed hij niets anders dan de praktijk van het bedrijf voortzetten, en de verantwoordelijkheid moet bij de kwaliteitscontrole liggen voor het feit dat deze procedures niet onder controle zijn gebracht.

De hoofdverantwoordelijkheid voor de storing

Volgens de commissie moet de heer Smart, de productiemanager, de grootste verantwoordelijkheid dragen. Hij was het die de heer Devonport voor het eerst aanstelde en daarna overplaatste naar de transfusie-eenheid, die weliswaar een gediplomeerd apotheker was, maar een achtergrond had die geen praktische kennis van de werking van autoclaven omvatte. Nadat hij de heer Devonport had aangesteld, slaagde de heer Smart er niet in hem ook maar iets te geven dat ook maar in de buurt kwam van een adequate opleiding. Vervolgens ondernam de heer Smart geen stappen om de bekwaamheid van de heer Devonport te controleren of om na te gaan hoe hij zich van zijn verantwoordelijkheden kwijt.

De commissie heeft de indruk dat er zeer weinig effectief contact was tussen de heer Devonport en de heer Smart, anders zouden de problemen die de heer Devonport ondervond aan het licht zijn gekomen en zou het gebruik van een niet-geautoriseerde procedure aan het licht zijn gekomen. Het is veelbetekenend dat zelfs de late toevoeging aan de kapitaalschattingen door de heer Devonport van een item waarin bijna alle temperatuurrecorders van zijn eenheid werden gevraagd, de heer Smart er niet toe bracht om de problemen van de heer Devonport te onderzoeken.

Verderop in de commandolijn

Als we verder gaan in de commandolijn, is de commissie van mening dat de heer William Emery, de productiedirecteur, of dr. Charles Smith, de algemeen directeur, in geen enkele echte zin verantwoordelijkheid dragen voor de fouten in het productiegebied. De commissie meent dat zij in dit opzicht terecht konden vertrouwen op de heer Smart.

Wat de kwaliteitscontrole betreft, moet worden gezegd dat hoewel het bedrijf niet de afdelingstitel van kwaliteitscontrole gebruikt, het door het management werd aanvaard dat de heer Charles McDonald, de hoofdanalist, in feite de verantwoordelijkheden van de kwaliteitscontrole droeg. .

Als bewijsmateriaal werd door Dr. Smith gezegd dat hij bij ontvangst van het ontwerp van de “Oranje Gids” in 1970 de hoofdanalist instructies gaf om zijn uiterste best te doen om het uit te voeren. Er werd gezegd dat het doorvoeren van veranderingen die nodig waren om de praktijk van het bedrijf in overeenstemming te brengen met wat in de Gids wordt aanbevolen een langdurig proces was en dat hoewel er in het hele bedrijf vooruitgang was geboekt, de ‘fransfusie-eenheid’ als laatste in de rij stond om aandacht te krijgen.

Het Comité aanvaardt dat er bij elke belangrijke herziening van dit type een volgorde van prioriteit moet zijn, maar vindt het moeilijk te aanvaarden dat er geen voorafgaande herziening van de procedures had moeten plaatsvinden om die punten aan het licht te brengen waar de bestaande praktijk tekortschoot dat aanbevolen in de “Orange Guide”, vooral in het licht van eerdere problemen in 1966.

Een dergelijke beoordeling zou op zijn minst de belangrijkste tekortkoming in de vrijgaveprocedure in de ‘fransfusie-eenheid’ aan het licht hebben gebracht. De commissie is van mening dat een dergelijke ontdekking, zelfs pas in februari 1972, op basis van het bewijs van hoger personeel van het bedrijf, tot dringende actie zou hebben geleid. Het Comité is van mening dat de heer McDonald moet worden beschouwd als een medeverantwoordelijke, omdat hij nalaat om zelfonderzoeken in te stellen om tekortkomingen in de praktijk van het bedrijf aan het licht te brengen, met een duidelijk mandaat van zijn gedelegeerd bestuurder.

Belangrijkste conclusies

De belangrijkste conclusies van de commissie zijn als volgt:

  • De commissie concludeert dat de fundamentele oorzaak van deze ramp te vinden is in menselijk falen bij Evans Medical, variërend van eenvoudige onzorgvuldigheid tot slecht beheer van mens en plant.
  • Het Comité hoorde van geen ophanden zijnde technologische vooruitgang op het gebied van de productie van intraveneuze vloeistoffen die de behoefte aan bekwame mannen die zich aan hun werk wijden, zal elimineren.
  • De commissie is van mening dat te veel mensen geloven dat sterilisatie van vloeistoffen gemakkelijk kan worden bereikt met een eenvoudige installatie die wordt bediend door mensen met weinig vaardigheid onder een minimum aan toezicht, een opvatting van de taak die in elk opzicht verkeerd is.
  • De commissie is van mening dat de lessen uit het verleden geneigd zijn te vergeten en dat de openbare veiligheid op dit gebied, net als op veel andere technologische terreinen, uiteindelijk afhangt van onvermoeibare waakzaamheid van zowel het bedrijfsleven als de overheid. Aanstaande regulering van de industrie door middel van vergunningen en inspecties zal op zichzelf geen garantie zijn dat er geen gelijkaardige rampen zullen plaatsvinden
  • Wat betreft de afhandeling van het incident nadat het zich heeft voorgedaan, is de commissie van mening dat er geen aspect is dat vraagt om actie; integendeel, alle betrokkenen – dat wil zeggen de ziekenhuisautoriteiten, het ministerie van Volksgezondheid en Sociale Zekerheid en de fabrikanten – deden alles wat binnen hun mogelijkheden lag om de gevolgen van het incident te beperken.

Er zijn een aantal zaken die het Comité aanbeveelt om door de Geneesmiddelencommissie in aanmerking te worden genomen als onderdeel van haar bredere onderzoek.

De zaken zijn als volgt:

  • het gebruik van plastic containers
  • Het gebruik van partijnummers door groothandels ten behoeve van identificatie van gebruikers in verband met recall van producten
  • vertraagde steriliteitstesten
  • het gebruik van membraanfiltratie in verband met steriliteitstesten
  • de haalbaarheid van het inbouwen van een bacteriefilter in de toedieningssets
  • de behoefte aan preventief onderhoud (in plaats van storingsonderhoud) voor autoclaafapparatuur
  • de training van autoclaafoperators, zowel in het algemeen als op de installatie die ze moeten gebruiken
  • de afwezigheid in de “Oranje Gids” van richtlijnen voor bemonsteringsprocedures en de behoefte aan dergelijke richtlijnen of definitie van dergelijke vereisten, met name met betrekking tot procedures die geschikt zijn voor steriele vloeistoffen
  • het voorkomen van verontreiniging van steriele vloeistoffen na het proces, met name in de stadia van afkoeling en ingebruikname
  • de waarde en het nut van steekproefsgewijze controles van monsters van steriele producten na distributie.
Jaap Koster
Jaap Koster
pcs-nl.com

Jaap Koster has 39 years of experience in the pharmaceutical industry in North- and South America, Asia, Africa and Europe. Jaap is the CEO of PCS.

Related Posts
Leave a Reply
Cursusbrochure downloaden

Download brochure

Receive our free course brochure in your inbox, including all course updates! Download the course brochure and discover:

Get all the info you need in less than 5 min!